Житейският път на писателя започва на 15 октомври 1920 г. в бедно семейство италиански имигранти, живеещи в Манхатън, Ню Йорк. Пузо пише първата си история на седемнадесет години. Много такива се появяват, още преди някоя от тях да получи признание и да бъде публикувана. След като завършва колеж в Ню Йорк, той се присъединява към военновъздушните сили на Съединените щати във Втората световна война. Заради лошото му зрение не му е позволено да поеме бойни задължения. Като офицер за връзки с обществеността, той е изпратен в Германия. По това време е публикуван първият му кратък разказ. В периоди от 50-те и началото на 60-те години, Пузо работи като автор и редактор за списанията на издателя Мартин Гудман. В тези мъжки списания под псевдонима Марио Клери, Пузо разказва действителни истории, свързани с Втората световна война. През 1955 г. е издаден и първият му самостоятелен роман - "Тъмната арена". Книгата получава признание от критиците и отлични рецензии, но това е почти безполезно по време на ужасният период на финансова криза.
Все пак, книгата е първото стъпало по стълбичката на славата. Изкачването продължава с втория му роман "Щастливия странник". Тя има същия успех, но Марио Пузо си е поставил висока цел и тя е да напише бестселър. "Кръстникът", издадена през 1969 г., е петата поред книга. Написването ѝ е насърчено от издателя на "Щастливия странник", който смята, че ако е по-силно застъпена темата за мафията, ще има по-голям успех. Наслушал се на анекдоти за мафията по време на работата си за жълтата преса, Пузо се захваща с проекта. Целта му е да напише нещо, което да се хареса на масите и което ще му помогне да подкрепи семейството си, в което той е баща на пет деца. Книгата веднага става бестселър, като се изкачва на първо място в класацията на "Ню Йорк Таймс". След създаването на филма, Пузо участва активно и за сценариите на последвалите две негови продължения - "Кръстникът 2" (1974) и "Кръстникът 3" (1990). Списъкът на бестселърите на Марио Пузо се допълва от "Умират глупаците", "Сицилианецът", "Омерта" и други романи. "Омерта" и "Фамилията" са издадени посмъртно, като "Фамилията" е завършен от Каръл Джино. Марио Пузо умира на 2 юли 1999 г. в залива Бей, в Ню Йорк.
