Дизайн на антисенс олигонуклеотиди и приложението им като антибактериални агенти: Принципи, механизми на действие и предизвикателства

През последните няколко десетилетия антибиотичната резистентност (АР; antibiotic resistance - AR) се очертава като значително предизвикателство за съвременната медицина поради нарастването на броя на патогенни бактериални щамове, устойчиви към всички известни антибиотици. Смъртността на хора, причинена от резистентни бактериални щамове, в световен мащаб нараства, а успоредно с това се повишава необходимостта от създаване на нови антибиотици. В тази монография са описани методите за създаване на антисенс олигонуклеотиди (АСО-и) като нови антибактериални агенти, механизмите на тяхното действие и предизвикателствата за техните приложения.

Гл. ас. д-р Мартина Трайковска е преподавател и изследовател в Лабораторията по синтетична биология и биоинформатика към Биологически факултет на Софийски университет Св. Климент Охридски. Лабораторията е създадена през 2023 г. под ръководството на проф. д-р Роберт Пенчовски.

Проф. Пенчовски е професор по молекулярна генетика, синтетична биология и биоинформатика и ръководител на лаборатория по синтетична биология и биоинформатика. Той получава докторската си степен по генетика в Кьолнския университет, Германия, и провежда постдокторантурата си в Йейлския университет, Ню Хейвън, САЩ. През годините е работил като софтуерен инженер, биотехнологичен консултант и изследовател по молекулярна биология в Института по молекулярна биология в София, и в бившия Институт по молекулярна биотехнология в Йена, Германия (днес Институт по изследване на молекулните механизми на стареенето Лайбниц, Германия).

Университетско издателство Св. Климент Охридски
София, 1164
жк. Лозенец, ул. Златовръх 30
unipress@unipress.bg

Благодарности
Информация за професионалното развитие на авторите
Резюме
Summary
Въведение
Класове антибиотици и механизми на действие

• Различни класове антибиотици
• Механизми на действие на антибиотиците
• Инхибитори на репликацията на бактериалната ДНК
• Инхибитори на транскрипцията на бактериалната ДНК
• Инхибитори на белтъчния синтез
• Инхибитори на метаболизма на фолиевата киселина
• Инхибитори на синтеза на цитоплазмената мембрана
• Инхибитори на синтеза на клетъчната стена

Механизми на възникване и разпространение на антибиотична резистентност

• Причини за възникване на антибиотична резистентност при бактериите
• Механизми на възникване на антибиотична резистентност при бактериите
• Модификации на антибиотик
• Разграждане на антибиотика
• Промени в таргетните места на свързване на антибиотика
• Предпазване на мишената
• Модификации на мишената
• Модификации на мишената чрез възникване на точкови мутации
• Ензимна модификация на мишената
• Промяна или заобикаляне на мишената
• Предотвратяване на достъпа на антибиотика до мишената
• Понижаване на пермеабилитета на клетъчната мембрана
• Ефлуксни помпи
• Резистентност чрез глобални адаптации на бактериалната клетка

Множествена антибиотична резистентност (МАР) - разпространение и риск за здравето

• Разпространение на МАР при бактериите
• Метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA)
• Ванкомицин-резистентни ентерококи (VRE)
• Карбапенем-резистентен Acinetobacter baumannii (CRAB)
• Мултирезистентни щамове на Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacteriaceae резистентни към карбапенем

Бактериалните рибопревключватели като нови мишени за създаване на антибактериални лекарства

• Разпространение на рибопревключвателите
• Структурна организация на рибопревключвателите и видове лиганд
• Структура, функция и механизми на действие на най-разпространените бактериални рибопревключватели
• ФМН рибопревключвател
• SAM-I рибопревключвател
• Рибопревключвател за лизин
• ТПФ рибопревключвател
• glmS рибопревключвател
• Пуринови рибопревключватели
• Рибопревключвател за кобаламин (витамин B12)

Видове антисенс олигонуклеотиди, механизми на действие, стабилност и приложение

• Първо поколение антисенс олигонуклеотиди
• Второ поколение антисенс олигонуклеотиди
• Трето поколение антисенс олигонуклеотиди
• Заключена нуклеинова киселина
• Пептид нуклеинова киселина
• Морфолинови олигонуклеотиди

Фактори, влияещи върху терапевтичната активност на антисенс олигонуклеотидите

• Биодоставка на антисенс олигонуклеотиди
• Биодоставка на антисенс олигонуклеотиди чрез клетъчно проникващи пептиди
• Биодоставка на антисенс олигонуклеотиди чрез липозоми
• Биодоставка на антисенс олигонуклеотиди чрез антитела
• Стабилност на антисенс олигонуклеотидите
• Токсичност на антисенс олигонуклеотидите

Рационален дизайн при създаване на нови антисенс олигонуклеотиди като антибактериални лекарства
Антисенс олигонуклеотиди, инхибиращи функцията на рибопревключвателите като антибактериални агенти

• Дизайн на АСО-и, които се свързват с аптамерната част на ТПФ рибопревключвателя и инхибират бактериалния растеж на Helicobacter pylori
• Дизайн на антисенс олигонуклеотиди за свързване с аптамерния домейн на ТПФ рибопревключвателя
• Инхибиране на бактериалния растеж на H. pylori чрез инхибиране на експресията на ТПФ иРНК от антисенс олигонуклеотиди

Перспективи за създаване и прилагане на нови лекарства, базирани на синтетичните антисенс олигонуклеотиди
Дискусия
Заключение
Използвани съкращения
Описание на основните понятия
Използвана литература