През 1944 година Ли завършва училище в родния си град, след което се записва в женския колеж "Хънтингдън". Година след това започва да учи право в "Университета" на Алабама. По това време тя публикува няколко разказа в студентския вестник, освен това около една година работи като редактор на хумористичен вестник. Така и не завършва следването си в университета. Известно време живее в Оксфорд, Англия, след което през 1950 година се премества в Ню Йорк, където започва работа като служител на представителните английски авиокомпании "Eastern Air Lines" и "BOAC". Там работи до края на 50-те години, след което решава да се посвети на писането.
Написвайки няколко разказа, през ноември 1956 година Ли си намира агент. Месец по-късно тя получава от приятелите си Майкъл Браун и Джой Уилямс необичаен коледен подарък - в размер на годишния ѝ доход. Предполага се ,че тази значителна сума ще помогне на Ли да не работи една година и най-накрая да се отдаде на това, което обича да прави - писането. И резултатите не закъсняват - след една година черновата на романа е готова. Книгата "Да убиеш присмехулник" е завършена през лятото на 1959 година. Една година след това романът е публикуван (11 юли 1960 г.). Той бързо печели одобрението на критиката и се превръща в бестселър, който носи на писателката световна слава. Книгата е преведена на повече от 40 езика и е екранизирана. През 1961 година Ли е удостоена с награда "Пулицър", а творбата ѝ през 1999 година след проведено проучване на "Library Journal" е избрана за "най-добрия роман на столетието". По повод тази неочаквана слава Харпър Ли споделя:
"Никога не съм очаквала някакъв успех за "Присмехулника". Надявах се на бърза и милостива смърт в ръцете на критиците, но в същото време си мислех, че книгата все пак ще се хареса достатъчно, за да ми придаде кураж да продължа да пиша. Аз се надявах на малко, но получих всичко и това в известна степен беше толкова плашещо, както и бързата и милостива смърт."Непосредствено след публикуването на книгата писателката се оттегля от обществения живот и почти не дава интервюта. Към популярността си се отнася хладно и отказва да държи речи пред публика, изключение прави само за студентите по филология, които пишат есета въз основа на творчеството ѝ. Как се ражда историята, вдъхновила написването на романа? Ли е само на пет години, когато през април 1931 година в малкото градче Скотсбъро, Алабама се води първото дело за предполагаемо изнасилване на две бели жени от девет чернокожи младежи. В хода на делото обвиняемите са осъдени на смърт, въпреки липсата на доказателства. Шест години се води делото за обжалване пред Апелационния съд, вследствие на което повечето обвинения са свалени и всички обвиняеми с изключение на един са освободени. Това дело остава силен и таен отпечатък у малкото момиче, което много години по-късно го използва като основа за написването на романа "Да убиеш присмехулник".
Романът ѝ "И страж да бди на пост" се появява на бял свят през 2015 година. Той е написан преди "Да убиеш присмехулник", но не е бил публикуван. Книгата се явява сюжетно продължение на "Да убиеш присмехулник", макар и написана преди него. Историята проследява живота на същата героиня, но за разлика от първия роман, където тя е дете, тук вече е възрастна. Порасналата Скаут е принудена да се бори с множество проблеми. Тя се опитва да разбере отношението на баща си към обществото и да осъзнае истинските си чувства към мястото, където се е родила и израснала. Заглавието на романа идва от библейския стих "Защото Господ ми рече така:/ Иди постави стража, та нека възвестява каквото види." (Исая 21:6). С публикуването на романа, милиони читатели по света се срещат отново с любимите си герои, които така фино и блестящо са описани от Харпър Ли.
На 5 ноември 2007 година Харпър Ли е наградена с "Президентски медал на свободата" за приноса си към литературата!
Сутринта на 19 февруари 2016 година писателката умира в съня си на 89-годишна възраст.
