Роден е в Грийнсбъро, Северна Каролина, през 1862 г. в семейство на лекар. Кръщелното му име е Уилям Сидни Портър, а О. Хенри се появява по-късно като псевдоним. На крехката възраст от три години, блестящият бъдещ белетрист загубва майка си, която умира от тубеколоза. Затова пък скоро се разбира, че той е наследил нейния артистичен талант. Още от дете, срамежливият Уилям обича да чете и поглъща всичко - от класически произведения до евтини романи. След като завършва основно училище, той започва работа в аптеката на чичо си. По това време вече е общителен и започва да забавлява клиентите с разкази и карикатури, които го правят известен сред местните. Той има око за забавните страни на ежедневието и всички колоритни моменти, на които става свидетел, се превръщат в двигателна сила за бъдещите му разкази.
През март 1882 г. се премества в Тексас, тъй като климатът му е препоръчан за облекчаване на постоянната му кашлица. Две години по-късно здравето му се е подобрило и той е свободен да заема различни длъжности. А към разнообразните дейности, които извършва, се добавя и още една - писането. По това време свири на китара и мандолина и пее в квартета "Hill City Quartet". Запознава се и с бъдещата си съпруга, Атол Естес Роуч, от която има дъщеря. Започва работа като банкер и успоредно с това се съсредоточава върху писането, като издава списанието "Rolling Stone". Статиите и карикатурите, поместени в него, са дело на самия Уилям Портър.
Тогава се случва нещо неочаквано - обвинен е в злоупотреба със средства на банката, в която работи, което всъщност е резултат от технически пропуски в управлението. Ден преди делото, Уилям Портър бяга и се укрива. Когато година по-късно научава, че съпругата му е починала, се предава на властите и е осъден на пет години затвор. Започва да пише емблематичните за него кратки разкази в затвора - това е начинът за него да помогне за издръжката на дъщеря си. Макар че няма категорични доказателства, някои изследователи смятат, че псевдонимът О. Хенри датира от тогава - като производно от инициалите на затвора "Ohio Penitentiary", в който излежава присъдата си, или от името на един от пазачите - Орин Хенри.
Първият разказ е отпечатан 1899 г., като в "затворническият" период са написани поне дванадесет. От този момент нататък, дори след освобождаването му, всичките му блестящи творби са разпознаваеми с псевдонима "O.Хенри". Те имат голям успех и са публикувани в множество сборници и периодични издания, а общият им брой надвишава 600. Герои в разказите му са обикновени хора, но историите се отличават с неочаквания си край. Сред най-известните разкази на О. Хенри са "Подаръкът на влъхвите", "Мебелираната стая" и "Вожда на червенокожите". В тях парадоксални съвпадения и случайности създават непредвидимия сюжет, който оставя читателя изненадан и запленен. Стилът на разказване на О. Хенри с времето се превръща еталон за подражание - не само в литературните произведения от краткия жанр, но и в шоу-бизнеса. Творбите на О. Хенри излизат в 10 сборника. Българският читател може да се запознае с тях с някои сборници като "Шарани на Бродуей. Разкази" , "Тиктак", "Весели разкази" и др.
